EBMT 2025｜趙艷麗主任、趙瑋醫(yī)師、陳曼醫(yī)師：異基因造血干細胞移植后白血病復發(fā)患者臨床及免疫細胞亞群特征分析

異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的最有效方法之一，移植后復發(fā)的免疫防御依賴于“移植物抗白血病”效應(yīng)，即供者來源T淋巴細胞及其它免疫細胞或免疫成分通過與腫瘤細胞表面抗原發(fā)生免疫應(yīng)答而清除白血病。然而復發(fā)仍然是allo-HSCT后死亡的主要原因之一，根據(jù)國際骨髓移植登記組資料顯示，非血緣和同胞全相合移植后復發(fā)相關(guān)死亡率高達40%～50%，我國單倍體移植后也接近30%～40%。造血干細胞移植后一旦復發(fā)，治療手段有限，預(yù)后較差。

2025年3月30日至4月2日，第51屆歐洲血液與骨髓移植學會（EBMT）年會在意大利佛羅倫薩召開。作為血液病學界最為矚目的國際會議之一，EBMT年會每年都會展示造血干細胞移植（HSCT）及細胞治療領(lǐng)域的前沿研究成果，匯聚了來自世界各地的專業(yè)人士共同探討這一領(lǐng)域的發(fā)展趨勢。在本次大會中，陸道培醫(yī)院趙艷麗主任、趙瑋醫(yī)師、陳曼醫(yī)師的一項題為“異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后患者外周血淋巴細胞亞群特征對白血病復發(fā)的意義及價值”的研究成功入選，以壁報形式進行交流展示。CCMTV血液頻道特邀該研究的三位作者對研究內(nèi)容進行解讀，以饗讀者。

原文鏈接：https://ebmt2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/1822

研究背景

異基因造血干細胞移植是治療惡性血液系統(tǒng)疾病的有效方法，移植后供者來源的干細胞要先后完成造血重建及免疫重建?？焖?、良好而穩(wěn)定的免疫重建可以有效地降低感染及復發(fā)率，有助于移植物抗白血病功能相關(guān)的免疫細胞的產(chǎn)生和活化，常常提示患者有更好的臨床預(yù)后，而免疫重建延遲或是不良的患者可能面臨各種機會性感染風險增高，原發(fā)腫瘤復發(fā)風險也大大增加，是患者預(yù)后的決定因素。造血干細胞移植后影響免疫重建因素主要包括患者年齡，干細胞來源、供受者HLA不相容性、供者移植物去T細胞應(yīng)用、GVHD及免疫抑制劑的使用等。

研究方法

回顧性分析2021年4月1日至2023年12月31日北京陸道培醫(yī)院收治的115例alloHSCT白血病患者，其中復發(fā)患者26例，未復發(fā)患者89例。男性65例，女性50例，年齡為33（20，50）歲。采用流式細胞技術(shù)定期監(jiān)測患者移植后外周血淋巴細胞亞群即總淋巴細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞、NK細胞、CD4+Treg細胞、CD3+CD4+CD8+T細胞、CD3+CD4-CD8-T細胞、CD28T細胞，討論其在復發(fā)組患者中檢測的意義。

研究結(jié)果

與非復發(fā)組患者相比，復發(fā)組患者復發(fā)前外周血中總淋巴細胞（458.5＜1003個/μl，U=1118.00，P=0.004）、B淋巴細胞（4＜51個/μl，U=687.00，P＜0.001）、T淋巴細胞（320.5＜721個/μl，U=746.00，P=0.006）、CD4+T淋巴細胞（57＜150個/μl，U=629.50，P＜0.001）、CD8+T淋巴細胞（240＜468個/μl，U=1150.00，P=0.017）、CD3+CD4-CD8-T細胞（5＜32.5個/μl，U=259.00，P＜0.001）、CD8+CD28+T細胞（92＜298個/μl，U=294.00，P=0.002）、CD4+CD28+T細胞計數(shù)（43＜141個/μl，U=245.50，P＜0.001）、CD8+CD28+T細胞占CD8+T細胞百分比（63.3＜70.9%，U=331.00，P=0.006）、CD4+CD28+T細胞占CD4+T細胞百分比（86.1＜97.3%，U=313.50，P=0.003）均更低，CD4+Treg細胞計數(shù)（2.5＞ 8個/μl，U=635.00，P＜0.001）更高，上述兩組間差異均有統(tǒng)計學意義?；颊咭浦埠笸庵苎?/span>CD8+CD28+T細胞占CD8+T細胞百分比為復發(fā)的重要獨立危險因素，ROC曲線結(jié)果顯示AUC=0.724（>0.7，P＜0.01），臨界值為66.89，敏感度0.733，特異度0.613。

研究結(jié)論

外周血中低CD8+CD28+T細胞占CD8+T細胞百分比對于移植后復發(fā)有一定的提示預(yù)警意義。應(yīng)用流式細胞術(shù)移植后定期監(jiān)測患者外周血免疫細胞亞群，有助于了解患者免疫重建狀態(tài)。

研究者解讀

本研究發(fā)現(xiàn)，復發(fā)組患者移植后免疫細胞數(shù)量較低、與免疫活化功能相關(guān)的細胞數(shù)及比例較少，而免疫抑制相關(guān)的細胞種類及細胞數(shù)較高。例如被熟知的具有免疫抑制功能的Treg細胞比例在復發(fā)組較高，提示了復發(fā)組患者免疫細胞增殖和功能均受抑制的免疫狀態(tài)。另外在免疫疾病和腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，CD4+和CD8+ T細胞發(fā)揮著至關(guān)重要的免疫調(diào)控作用。CD3+CD4-CD8-雙陰性（double-negative，DN）T細胞是外周T細胞中具有先天性和適應(yīng)性免疫功能的罕見亞群，通過產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α、穿孔素和顆粒酶B而介導血液系統(tǒng)惡性疾病及實體腫瘤的殺傷作用。研究表明，患者及供者來源的DNT細胞均對白血病細胞有更高的細胞毒性，可聯(lián)合化療、靶向藥物或免疫治療增強抗腫瘤效果，這和我們的研究一致。CD28是一種重要的共刺激信號分子，對T細胞激活、增殖及存活發(fā)揮重要作用，會隨著年齡增加、衰老發(fā)生丟失和耗竭。T細胞缺乏共刺激信號，無法產(chǎn)生正常的炎癥反應(yīng)，則引起免疫功能下降及細胞凋亡。CD4+CD28+T細胞不僅具有Th1細胞的功能，亦能產(chǎn)生非特異性免疫炎癥反應(yīng)、下調(diào)Treg細胞的免疫抑制功能。CD8+CD28+ T細胞主要為激活的細胞毒性T淋巴細胞，通過排粒作用釋放穿孔素和顆粒酶等細胞毒性物質(zhì)直接溶解腫瘤細胞。研究表明急性白血病患者外周血中CD8+CD28+ T細胞表達率降低，CD8+CD28- T細胞表達率明顯升高，而我們的研究也有一致結(jié)果，進一步肯定了未復發(fā)患者可能得益于CD4+T細胞、CD8+T細胞上CD28表達的上調(diào)從而有較良好的免疫功能。

綜上所述，allo-HSCT移植后外周血中持續(xù)低CD8+CD28+T細胞占CD8+T細胞百分比對于移植后復發(fā)有較好的提示預(yù)警價值。但由于隨訪期間復發(fā)病例偏少，且移植后免疫重建受到諸多因素影響，CD8+CD28+T細胞占CD8+T細胞百分比用作臨床上預(yù)測白血病復發(fā)的一項免疫指標，可能還有待于進一步探討和多中心的研究證實。應(yīng)用流式細胞術(shù)移植后定期監(jiān)測患者外周血免疫細胞亞群，有助于了解患者免疫重建狀態(tài)，為臨床診療提供一定的參考依據(jù)。

壁報展示時間：4月1日（星期二）18:00-19:00