EBMT 2025｜趙艷麗主任、趙瑋醫(yī)師、陳曼醫(yī)師：異基因造血干細(xì)胞移植后白血病復(fù)發(fā)患者臨床及免疫細(xì)胞亞群特征分析

異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的最有效方法之一，移植后復(fù)發(fā)的免疫防御依賴(lài)于“移植物抗白血病”效應(yīng)，即供者來(lái)源T淋巴細(xì)胞及其它免疫細(xì)胞或免疫成分通過(guò)與腫瘤細(xì)胞表面抗原發(fā)生免疫應(yīng)答而清除白血病。然而復(fù)發(fā)仍然是allo-HSCT后死亡的主要原因之一，根據(jù)國(guó)際骨髓移植登記組資料顯示，非血緣和同胞全相合移植后復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率高達(dá)40%～50%，我國(guó)單倍體移植后也接近30%～40%。造血干細(xì)胞移植后一旦復(fù)發(fā)，治療手段有限，預(yù)后較差。

2025年3月30日至4月2日，第51屆歐洲血液與骨髓移植學(xué)會(huì)（EBMT）年會(huì)在意大利佛羅倫薩召開(kāi)。作為血液病學(xué)界最為矚目的國(guó)際會(huì)議之一，EBMT年會(huì)每年都會(huì)展示造血干細(xì)胞移植（HSCT）及細(xì)胞治療領(lǐng)域的前沿研究成果，匯聚了來(lái)自世界各地的專(zhuān)業(yè)人士共同探討這一領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)。在本次大會(huì)中，陸道培醫(yī)院趙艷麗主任、趙瑋醫(yī)師、陳曼醫(yī)師的一項(xiàng)題為“異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后患者外周血淋巴細(xì)胞亞群特征對(duì)白血病復(fù)發(fā)的意義及價(jià)值”的研究成功入選，以壁報(bào)形式進(jìn)行交流展示。CCMTV血液頻道特邀該研究的三位作者對(duì)研究?jī)?nèi)容進(jìn)行解讀，以饗讀者。

原文鏈接：https://ebmt2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/1822

研究背景

異基因造血干細(xì)胞移植是治療惡性血液系統(tǒng)疾病的有效方法，移植后供者來(lái)源的干細(xì)胞要先后完成造血重建及免疫重建?？焖?、良好而穩(wěn)定的免疫重建可以有效地降低感染及復(fù)發(fā)率，有助于移植物抗白血病功能相關(guān)的免疫細(xì)胞的產(chǎn)生和活化，常常提示患者有更好的臨床預(yù)后，而免疫重建延遲或是不良的患者可能面臨各種機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)增高，原發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也大大增加，是患者預(yù)后的決定因素。造血干細(xì)胞移植后影響免疫重建因素主要包括患者年齡，干細(xì)胞來(lái)源、供受者HLA不相容性、供者移植物去T細(xì)胞應(yīng)用、GVHD及免疫抑制劑的使用等。

研究方法

回顧性分析2021年4月1日至2023年12月31日北京陸道培醫(yī)院收治的115例alloHSCT白血病患者，其中復(fù)發(fā)患者26例，未復(fù)發(fā)患者89例。男性65例，女性50例，年齡為33（20，50）歲。采用流式細(xì)胞技術(shù)定期監(jiān)測(cè)患者移植后外周血淋巴細(xì)胞亞群即總淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD4+Treg細(xì)胞、CD3+CD4+CD8+T細(xì)胞、CD3+CD4-CD8-T細(xì)胞、CD28T細(xì)胞，討論其在復(fù)發(fā)組患者中檢測(cè)的意義。

研究結(jié)果

與非復(fù)發(fā)組患者相比，復(fù)發(fā)組患者復(fù)發(fā)前外周血中總淋巴細(xì)胞（458.5＜1003個(gè)/μl，U=1118.00，P=0.004）、B淋巴細(xì)胞（4＜51個(gè)/μl，U=687.00，P＜0.001）、T淋巴細(xì)胞（320.5＜721個(gè)/μl，U=746.00，P=0.006）、CD4+T淋巴細(xì)胞（57＜150個(gè)/μl，U=629.50，P＜0.001）、CD8+T淋巴細(xì)胞（240＜468個(gè)/μl，U=1150.00，P=0.017）、CD3+CD4-CD8-T細(xì)胞（5＜32.5個(gè)/μl，U=259.00，P＜0.001）、CD8+CD28+T細(xì)胞（92＜298個(gè)/μl，U=294.00，P=0.002）、CD4+CD28+T細(xì)胞計(jì)數(shù)（43＜141個(gè)/μl，U=245.50，P＜0.001）、CD8+CD28+T細(xì)胞占CD8+T細(xì)胞百分比（63.3＜70.9%，U=331.00，P=0.006）、CD4+CD28+T細(xì)胞占CD4+T細(xì)胞百分比（86.1＜97.3%，U=313.50，P=0.003）均更低，CD4+Treg細(xì)胞計(jì)數(shù)（2.5＞ 8個(gè)/μl，U=635.00，P＜0.001）更高，上述兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊咭浦埠笸庵苎?/span>CD8+CD28+T細(xì)胞占CD8+T細(xì)胞百分比為復(fù)發(fā)的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC曲線(xiàn)結(jié)果顯示AUC=0.724（>0.7，P＜0.01），臨界值為66.89，敏感度0.733，特異度0.613。

研究結(jié)論

外周血中低CD8+CD28+T細(xì)胞占CD8+T細(xì)胞百分比對(duì)于移植后復(fù)發(fā)有一定的提示預(yù)警意義。應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)移植后定期監(jiān)測(cè)患者外周血免疫細(xì)胞亞群，有助于了解患者免疫重建狀態(tài)。

研究者解讀

本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組患者移植后免疫細(xì)胞數(shù)量較低、與免疫活化功能相關(guān)的細(xì)胞數(shù)及比例較少，而免疫抑制相關(guān)的細(xì)胞種類(lèi)及細(xì)胞數(shù)較高。例如被熟知的具有免疫抑制功能的Treg細(xì)胞比例在復(fù)發(fā)組較高，提示了復(fù)發(fā)組患者免疫細(xì)胞增殖和功能均受抑制的免疫狀態(tài)。另外在免疫疾病和腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，CD4+和CD8+ T細(xì)胞發(fā)揮著至關(guān)重要的免疫調(diào)控作用。CD3+CD4-CD8-雙陰性（double-negative，DN）T細(xì)胞是外周T細(xì)胞中具有先天性和適應(yīng)性免疫功能的罕見(jiàn)亞群，通過(guò)產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α、穿孔素和顆粒酶B而介導(dǎo)血液系統(tǒng)惡性疾病及實(shí)體腫瘤的殺傷作用。研究表明，患者及供者來(lái)源的DNT細(xì)胞均對(duì)白血病細(xì)胞有更高的細(xì)胞毒性，可聯(lián)合化療、靶向藥物或免疫治療增強(qiáng)抗腫瘤效果，這和我們的研究一致。CD28是一種重要的共刺激信號(hào)分子，對(duì)T細(xì)胞激活、增殖及存活發(fā)揮重要作用，會(huì)隨著年齡增加、衰老發(fā)生丟失和耗竭。T細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)，無(wú)法產(chǎn)生正常的炎癥反應(yīng)，則引起免疫功能下降及細(xì)胞凋亡。CD4+CD28+T細(xì)胞不僅具有Th1細(xì)胞的功能，亦能產(chǎn)生非特異性免疫炎癥反應(yīng)、下調(diào)Treg細(xì)胞的免疫抑制功能。CD8+CD28+ T細(xì)胞主要為激活的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，通過(guò)排粒作用釋放穿孔素和顆粒酶等細(xì)胞毒性物質(zhì)直接溶解腫瘤細(xì)胞。研究表明急性白血病患者外周血中CD8+CD28+ T細(xì)胞表達(dá)率降低，CD8+CD28- T細(xì)胞表達(dá)率明顯升高，而我們的研究也有一致結(jié)果，進(jìn)一步肯定了未復(fù)發(fā)患者可能得益于CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞上CD28表達(dá)的上調(diào)從而有較良好的免疫功能。

綜上所述，allo-HSCT移植后外周血中持續(xù)低CD8+CD28+T細(xì)胞占CD8+T細(xì)胞百分比對(duì)于移植后復(fù)發(fā)有較好的提示預(yù)警價(jià)值。但由于隨訪(fǎng)期間復(fù)發(fā)病例偏少，且移植后免疫重建受到諸多因素影響，CD8+CD28+T細(xì)胞占CD8+T細(xì)胞百分比用作臨床上預(yù)測(cè)白血病復(fù)發(fā)的一項(xiàng)免疫指標(biāo)，可能還有待于進(jìn)一步探討和多中心的研究證實(shí)。應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)移植后定期監(jiān)測(cè)患者外周血免疫細(xì)胞亞群，有助于了解患者免疫重建狀態(tài)，為臨床診療提供一定的參考依據(jù)。

壁報(bào)展示時(shí)間：4月1日（星期二）18:00-19:00

趙艷麗 主任

陸道培醫(yī)院

造血干細(xì)胞移植科主任（副院長(zhǎng)級(jí)）

北京醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)會(huì)員

中國(guó)非公醫(yī)療血液專(zhuān)委會(huì)委員

北京癌癥防治移植委員會(huì)委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

廊坊市醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)委員

廊坊市抗癌協(xié)會(huì)常務(wù)理事

趙瑋 

北京陸道培醫(yī)院

碩士研究生  副主任醫(yī)師

擅長(zhǎng)血液系統(tǒng)疾病診斷治療，至今已完成異基因造血干細(xì)胞移植近800例，對(duì)造血干細(xì)胞移植及并發(fā)癥處理多有經(jīng)驗(yàn)。

以第一作者在《Pediatr Blood Cancer》、《中華血液學(xué)雜志》、《中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》、《現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)》等多核心期刊發(fā)表文章，國(guó)際會(huì)議發(fā)表摘要

陳曼 

陸道培醫(yī)院

病理和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)科流式細(xì)胞室副主任技師、執(zhí)業(yè)醫(yī)師、助理研究員、流式細(xì)胞室主管

中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)檢驗(yàn)學(xué)會(huì)青年委員

中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)檢驗(yàn)學(xué)會(huì)流式細(xì)胞分析診斷專(zhuān)家委員會(huì)常務(wù)委員及秘書(shū)

中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)(CQAP)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)質(zhì)量管理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)流式學(xué)組常務(wù)委員

白求恩精神研究會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)細(xì)胞因子與疾病檢測(cè)學(xué)組委員

北京市經(jīng)開(kāi)區(qū)檢驗(yàn)質(zhì)量控制和改進(jìn)中心專(zhuān)家委員會(huì)委員

從事流式試驗(yàn)及診斷工作13年并負(fù)責(zé)流式實(shí)驗(yàn)室美國(guó)病理學(xué)院（CAP）認(rèn)證工作。以第一作者/通訊作者發(fā)表SCI及核心論文16篇，以第二專(zhuān)利人獲得國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利6項(xiàng)，美國(guó)專(zhuān)利2項(xiàng)，實(shí)用新型專(zhuān)利2項(xiàng)。主持省級(jí)課題2項(xiàng)，參編國(guó)內(nèi)流式專(zhuān)家共識(shí)8篇。